All issues

В последнее десятилетие в онкологии наряду с классическими цитотоксическими агентами при химиотерапии стали активно использоваться антиангиогенные препараты. Они направлены не на убийство злокачественных клеток, а на блокирование процесса ангиогенеза — роста новых сосудов в опухолевом микроокружении. Вещества, стимулирующие ангиогенез, в частности фактор роста эндотелия сосудов, активно вырабатываются опухолевыми клетками, находящимися в состоянии метаболического стресса. Считается, что блокирование опухолевой неоваскуляризации должно привести к нехватке питательных веществ в опухоли, а значит, и к остановке или по крайней мере к существенному замедлению ее роста. Клиническая практика применения первого антиангиогенного препарата, бевацизумаба, показала, что в ряде случаев такая терапия не влияет на скорость роста опухоли, тогда как для других типов опухолей антиангиогенная терапия обладает высоким противоопухолевым действием. Однако было показано, что при успешном замедлении роста опухоли терапия бевацизумабом может вызывать направленную прогрессию опухоли к более инвазивному, а значит, более летальному типу. Эти данные требуют теоретического анализа и определения ключевых факторов, приводящих к такой опухолевой прогрессии, которая в литературе ассоциируется с эпителиально-мезенхимальным переходом. Для решения этой задачи была разработана пространственно-распределенная математическая модель роста и антиангиогенной терапии гетерогенной опухоли, состоящей из двух субпопуляций злокачественных клеток. Одна из субпопуляций обладает свойствами, присущими эпителиальному фенотипу, — малой подвижностью и высокой скоростью пролиферации, другая соответствует мезенхимальному фенотипу и обладает высокой подвижностью и медленной скоростью деления. Проведено исследование конкурентной борьбы между этими субпопуляциями в гетерогенной опухоли как в случае роста опухоли без терапии, так и в случае монотерапии бевацизумабом. Показано, что постоянное использование антиангиогенного препарата приводит к увеличению области в пространстве параметров, где происходит доминирование мезенхимального фенотипа: в определенном диапазоне параметров в отсутствие терапии доминирует эпителиальный фенотип, а при терапии бевацизумабом начинает доминировать мезенхимальный фенотип. Данный результат является теоретическим обоснованием наблюдаемой в клинической практике направленной прогрессии опухоли к более инвазивному типу при проведении антиангиогенной терапии.

In the last decade along with classical cytotoxic agents, antiangiogenic drugs have been actively used in cancer chemotherapy. They are not aimed at killing malignant cells, but at blocking the process of angiogenesis, i.e., the growth of new vessels in the tumor and its surrounding tissues. Agents that stimulate angiogenesis, in particular, vascular endothelial growth factor, are actively produced by tumor cells in the state of metabolic stress. It is believed that blocking of tumor neovascularization should lead to a shortage of nutrients flow to the tumor, and thus can stop, or at least significantly slow down its growth. Clinical practice on the use of first antiangiogenic drug bevacizumab has shown that in some cases such therapy does not influence the growth rate of the tumor, whereas for other types of malignant neoplasms antiangiogenic therapy has a high antitumor effect. However, it has been shown that along with successful slowing of tumor growth, therapy with bevacizumab can induce directed tumor progression to a more invasive, and therefore more lethal, type. These data require theoretical analysis and rationale for the evolutionary factors that lead to the observation of epithelial-mesenchymal transition. For this purpose we have developed a spatially distributed mathematical model of growth and antiangiogenic therapy of heterogeneous tumor consisting of two subpopulations of malignant cells. One of subpopulations possesses inherent characteristics of epithelial phenotype, i.e., low motility and high proliferation rate, the other one corresponds to mesenchymal phenotype having high motility and low proliferation rate. We have performed the investigation of competition between these subpopulations of heterogeneous tumor in the cases of tumor growth without therapy and under bevacizumab monotherapy. It is shown that constant use of antiangiogenic drug leads to an increase of the region in parameter space, where the dominance of mesenchymal phenotype takes place, i.e., within a certain range of parameters in the absence of therapy epithelial phenotype is dominant but during bevacizumab administration mesenchymal phenotype begins to dominate. This result provides a theoretical basis of the clinically observed directed tumor progression to more invasive type under antiangiogenic therapy.

Моделирование борьбы с террористическими, пиратскими и разбойными актами на море является актуальной научной задачей в силу распространенности силовых актов и недостаточного количества работ по данной проблематике. Действия пиратов и террористов разнообразны. С использованием судна-базы они могут нападать на суда на удалении до 450–500 миль от побережья. Выбрав цель, они ее преследуют и с применением оружия идут на абордаж. Действия по освобождению судна, захваченного пиратами или террористами, включают: блокирование судна, прогноз мест возможного нахождения пи- ратов на судне, проникновение (с борта на борт, по воздуху или из-под воды) и зачистка помещений судна. Анализ специальной литературы по действиям пиратов и террористов показал, что силовой акт (и действия по его нейтрализации) состоит из двух этапов: во-первых, это блокирование судна, заключающееся в принуждении к его остановке, и, во-вторых, нейтрализация команды (группы террористов, пиратов), включая проникновение на судно (корабль) и его зачистку. Этапам цикла поставлены в соответствие показатели — вероятность блокирования и вероятность нейтрализации. Переменными модели силового акта являются количество судов (кораблей, катеров) у нападающих и обороняющихся, а также численность группы захвата нападающих и экипажа судна — жертвы атаки. Параметры модели (показатели корабельного и боевого превосходства) оценены методом максимального правдоподобия с использованием международной базы по инцидентам на море. Значения названных параметров равны 7.6–8.5. Столь высокие значения параметров превосходства отражают возможности сторон по действиям в силовых актах. Предложен и статистически обоснован аналитический метод расчета параметров превосходства. В модели учитываются следующие показатели: возможности сторон по обнаружению противника, скоростные и маневренные характеристики судов, высота судна и характеристики средств абордажа, характеристики оружия и средств защиты и др. С использованием модели Г. Беккера и теории дискретного выбора оценена вероятность отказа от силового акта. Значимость полученных моделей для борьбы с силовыми актами в морском пространстве заключается в возможности количественного обоснования мер по защите судна от пиратских и террористических атак и мер сдерживания, направленных на предотвращение атак (наличие на борту судна вооруженной охраны, помощь военных кораблей и вертолетов).

Modeling the fight against terrorist, pirate and robbery acts at sea is an urgent scientific task due to the prevalence of force acts and the insufficient number of works on this issue. The actions of pirates and terrorists are diverse. Using a base ship, they can attack ships up to 450–500 miles from the coast. Having chosen the target, they pursue it and use the weapons to board the ship. Actions to free a ship captured by pirates or terrorists include: blocking the ship, predicting where pirates might be on the ship, penetrating (from board to board, by air or from under water) and cleaning up the ship’s premises. An analysis of the special literature on the actions of pirates and terrorists showed that the act of force (and actions to neutralize it) consists of two stages: firstly, blocking the vessel, which consists in forcing it to stop, and secondly, neutralizing the team (terrorist groups, pirates), including penetration of a ship (ship) and its cleaning. The stages of the cycle are matched by indicators — the probability of blocking and the probability of neutralization. The variables of the act of force model are the number of ships (ships, boats) of the attackers and defenders, as well as the strength of the capture group of the attackers and the crew of the ship - the victim of the attack. Model parameters (indicators of naval and combat superiority) were estimated using the maximum likelihood method using an international database of incidents at sea. The values of these parameters are 7.6–8.5. Such high values of superiority parameters reflect the parties' ability to act in force acts. An analytical method for calculating excellence parameters is proposed and statistically substantiated. The following indicators are taken into account in the model: the ability of the parties to detect the enemy, the speed and maneuverability characteristics of the vessels, the height of the vessel and the characteristics of the boarding equipment, the characteristics of weapons and protective equipment, etc. Using the Becker model and the theory of discrete choice, the probability of failure of the force act is estimated. The significance of the obtained models for combating acts of force in the sea space lies in the possibility of quantitative substantiation of measures to protect the ship from pirate and terrorist attacks and deterrence measures aimed at preventing attacks (the presence of armed guards on board the ship, assistance from warships and helicopters).