All issues

В настоящей работе исследованы гидродинамические механизмы активации плазменного звена системы свертывания крови при числах Рейнольдса в интервале от 10 до 500. Условия активации изучены в рамках модели, предполагающей, что проницаемость сосудистых стенок по отношению к первичным активаторам системы свертывания крови возрастает с увеличением касательного напряжения. Обнаружено несколько характерных сценариев развития процессов тромбообразования. Изучено влияние изменения топологии течения на активацию внутрисосудистого свертывания крови. Установлено, что пороговая активация плазменного звена системы гемостаза в стенозированных сосудах может иметь место не только при ослаблении, но и при интенсификации кровотока. В заключительной части работы обсуждены возможные медицинские приложения полученных результатов.

The mechanisms of hydrodynamical activation of blood coagulation system are investigated in stenosed vessels for a wide range of Reynolds number values (from 10 up to 500). It is assumed that the vessel wall permeability for procoagulant factors rapidly increases when wall shear stress exceeds specific threshold value. A number of patterns of blood coagulation processes development are described. The influence of blood flow topology changes on activation of blood coagulation is explored. It is established that not only blood flow decrease, but also its increase may promote activation of blood coagulation. It was found that dependence of thrombogenic danger of stenosis on vessel lumen blockage ratio is non-monotonic. The relevance of obtained theoretical results for clinical practice is discussed.

Система гемостаза служит организму для экстренного восстановления целостности стенок кровеносных сосудов при их повреждении. Главные компоненты этой системы – тромбоциты (самые маленькие клетки крови) – постоянно содержатся в крови и быстро адгезируют к месту повреждения. Миграция тромбоцитов поперёк потока крови и их попадание на место адгезии определяются характером течения крови и, в частности, физическим присутствием в крови других клеток – эритроцитов. В данном обзоре рассматриваются основные закономерности этого влияния и имеющиеся в литературе математические модели миграции тромбоцитов поперёк потока крови и их адгезии к стенке сосуда, основанные на дифференциальных уравнениях в частных производных вида «конвекция-диффузия». Обсуждаются недавние достижения в данной области. Понимание механизмов указанных процессов необходимо для построения адекватных математических моделей работы гемостатической системы в условиях потока крови в норме и патологии.

Hemostatic system serves the organism for urgent repairs of damaged blood vessel walls. Its main components – platelets, the smallest blood cells, – are constantly contained in blood and quickly adhere to the site of injury. Platelet migration across blood flow and their hit with the wall are governed by blood flow conditions and, in particular, by the physical presence of other blood cells – erythrocytes. In this review we consider the main regularities of this influence, available mathematical models of platelet migration across blood flow and adhesion based on "convection-diffusion" PDEs, and discuss recent advances in this field. Understanding of the mechanisms of these processes is necessary for building of adequate mathematical models of hemostatic system functioning in blood flow in normal and pathological conditions.

В программном комплексе FlowVision проведено численное моделирование течения жидкости в насосе для перекачки крови. Данная тестовая задача, предоставленная Центром устройств и радиологического здоровья Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, предусматривала рассмотрение течения жидкости в соответствии с несколькими расчетными режимами. При этом для каждого расчетного случая задавалось определенное значение расхода жидкости и скорости вращения ротора. Необходимые для расчетов данные в виде точной геометрии, условий потока и характеристик жидкости были предоставлены всем участникам исследования, использующим для моделирования различные программные комплексы. Во FlowVision численное моделирование проводилось для шести режимов с ньютоновской жидкостью и стандартной моделью турбулентности $k-\varepsilon$, дополнительно были проведены расчеты пятого режима с моделью турбулентности $k-\omega$ SST и с использованием реологической модели жидкости Каро. На первом этапе численного моделирования была исследована сходимость по сетке, на основании которой выбрана итоговая сетка с числом ячеек порядка 6 миллионов. В связи с большим количеством ячеек для ускорения исследования часть расчетов проводилась на кластере «Ломоносов-2». В результате численного моделирования были получены и проанализированы значения перепада давления между входом и выходом насоса, скорости между лопатками ротора и в области диффузора, а также проведена визуализация распределения скорости в определенных сечениях. Для всех расчетных режимов осуществлялось сравнение перепада давления, полученного численно, с экспериментальными данными, а для пятого расчетного режима также производилось сравнение с экспериментом по распределению скорости между лопатками ротора и в области диффузора. Анализ данных показал хорошее соответствие результатов расчетов во FlowVision с результатами эксперимента и численного моделирования в других программных комплексах. Полученные во FlowVision результаты решения теста от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США позволяют говорить о том, что данный программный комплекс может быть использован для решения широкого спектра задач гемодинамики.

A numerical simulation of fluid flow in a blood pump was performed using the FlowVision software package. This test problem, provided by the Center for Devices and Radiological Health of the US. Food and Drug Administration, involved considering fluid flow according to several design modes. At the same time for each case of calculation a certain value of liquid flow rate and rotor speed was set. Necessary data for calculations in the form of exact geometry, flow conditions and fluid characteristics were provided to all research participants, who used different software packages for modeling. Numerical simulations were performed in FlowVision for six calculation modes with the Newtonian fluid and standard $k-\varepsilon$ turbulence model, in addition, the fifth mode with the $k-\omega$ SST turbulence model and with the Caro rheological fluid model were performed. In the first stage of the numerical simulation, the convergence over the mesh was investigated, on the basis of which a final mesh with a number of cells of the order of 6 million was chosen. Due to the large number of cells, in order to accelerate the study, part of the calculations was performed on the Lomonosov-2 cluster. As a result of numerical simulation, we obtained and analyzed values of pressure difference between inlet and outlet of the pump, velocity between rotor blades and in the area of diffuser, and also, we carried out visualization of velocity distribution in certain cross-sections. For all design modes there was compared the pressure difference received numerically with the experimental data, and for the fifth calculation mode there was also compared with the experiment by speed distribution between rotor blades and in the area of diffuser. Data analysis has shown good correlation of calculation results in FlowVision with experimental results and numerical simulation in other software packages. The results obtained in FlowVision for solving the US FDA test suggest that FlowVision software package can be used for solving a wide range of hemodynamic problems.

Рассматривается возможность численного 3D-моделирования образования тромбов.

Известные детальные математические модели формирования тромбов включают в себя большое число уравнений. Для совмещения таких подробных математических моделей с гидродинамическими кодами для моделирования роста тромбов в кровотоке необходимы значительные вычислительные ресурсы. Разумной альтернативой представляется использование редуцированных математических моделей. В настоящей работе описаны две математические модели, основанные на редуцированной математической модели производства тромбина.

Первая модель описывает рост тромбоцитарного тромба в крупном сосуде (артерии). Течения в артериях существенно нестационарные, для артерий характерны пульсовые волны. Скорость течения крови в них велика по сравнению с венозным деревом. Редуцированная модель производства тромбина и тромбообразования в артериях относительно проста. Показано, что процессы производства тромбина хорошо описываются приближением нулевого порядка.

Для вен характерны более низкие скорости, меньшие градиенты и, как следствие, меньшие значения напряжений сдвига. Для моделирования производства тромбина в венах необходимо решать более сложную систему уравнений, учитывающую все нелинейные слагаемые в правых частях.

Моделирование проводится в индустриальном программном комплексе (ПК) FlowVision.

Проведенные тестовые расчеты показали адекватность редуцированных моделей производства тромбина и тромбообразования. В частности, расчеты демонстрируют формирование зоны возвратного течения за тромбом. За счет формирования такой зоны происходит медленный рост тромба в направлении вниз по потоку. В наветренной части тромба концентрация активных тромбоцитов мала, соответственно, рост тромба в направлении вверх по потоку незначителен.

При учете изменения течения в процессе сердечного цикла рост тромба происходит гораздо медленнее, чем при задании осредненных (по сердечному циклу) условий. Тромбин и активированные тромбоциты, наработанные во время диастолы, быстро уносятся потоком крови во время систолы. Заметный эффект оказывает учет неньютоновской реологии крови.

The possibility of numerical 3D simulation of thrombi formation is considered.

The developed up to now detailed mathematical models describing formation of thrombi and clots include a great number of equations. Being implemented in a CFD code, the detailed mathematical models require essential computer resources for simulation of the thrombi growth in a blood flow. A reasonable alternative way is using reduced mathematical models. Two models based on the reduced mathematical model for the thrombin generation are described in the given paper.

The first model describes growth of a thrombus in a great vessel (artery). The artery flows are essentially unsteady. They are characterized by pulse waves. The blood velocity here is high compared to that in the vein tree. The reduced model for the thrombin generation and the thrombus growth in an artery is relatively simple. The processes accompanying the thrombin generation in arteries are well described by the zero-order approximation.

A vein flow is characterized lower velocity value, lower gradients, and lower shear stresses. In order to simulate the thrombin generation in veins, a more complex system of equations has to be solved. The model must allow for all the non-linear terms in the right-hand sides of the equations.

The simulation is carried out in the industrial software FlowVision.

The performed numerical investigations have shown the suitability of the reduced models for simulation of thrombin generation and thrombus growth. The calculations demonstrate formation of the recirculation zone behind a thrombus. The concentration of thrombin and the mass fraction of activated platelets are maximum here. Formation of such a zone causes slow growth of the thrombus downstream. At the upwind part of the thrombus, the concentration of activated platelets is low, and the upstream thrombus growth is negligible.

When the blood flow variation during a hart cycle is taken into account, the thrombus growth proceeds substantially slower compared to the results obtained under the assumption of constant (averaged over a hard cycle) conditions. Thrombin and activated platelets produced during diastole are quickly carried away by the blood flow during systole. Account of non-Newtonian rheology of blood noticeably affects the results.

Многие свойства решений систем обыкновенных дифференциальных уравнений определяются свойствами системы в вариациях. Продолженной системой будем называть систему ОДУ, включающую в себя одновременно исходную нелинейную систему и систему уравнений в вариациях. При исследовании свойств задачи Коши для систем обыкновенных дифференциальных уравнений переход к продолженным системам позволяет исследовать многие тонкие свойства решений. Например, переход к продолженной системе позволяет повысить порядок аппроксимации численных методов, дает подходы к построению функции чувствительности без использования процедур численного дифференцирования, позволяет применять для решения обратной задачи методы повышенного порядка сходимости. Использован метод Бройдена, относящийся к классу квазиньютоновских методов. Для решения жестких систем обыкновенных дифференциальных уравнений применялся метод Розенброка с комплексными коэффициентами. В данном случае он эквивалентен методу второго порядка аппроксимации для продолженной системы.

В качестве примера использования подхода рассматривается несколько связанных между собой математических моделей свертывания крови. По результатам численных расчетов делается вывод о необходимости включения в систему уравнений описания петли положительных обратных связей по фактору свертывания XI. Приводятся оценки некоторых скоростей реакций на основе решения обратной задачи.

Рассматривается влияние освобождения фактора V при активации тромбоцитов. При модификации математической модели удалось достичь количественного соответствия по динамике производства тромбина с экспериментальными данными для искусственной системы. На основе анализа чувствительности проверена гипотеза об отсутствии влияния состава липидной мембраны (числа сайтов для тех или иных факторов системы свертывания, кроме сайтов для тромбина) на динамику процесса.

Many properties of ordinary differential equations systems solutions are determined by the properties of the equations in variations. An ODE system, which includes both the original nonlinear system and the equations in variations, will be called an extended system further. When studying the properties of the Cauchy problem for the systems of ordinary differential equations, the transition to extended systems allows one to study many subtle properties of solutions. For example, the transition to the extended system allows one to increase the order of approximation for numerical methods, gives the approaches to constructing a sensitivity function without using numerical differentiation procedures, allows to use methods of increased convergence order for the inverse problem solution. Authors used the Broyden method belonging to the class of quasi-Newtonian methods. The Rosenbroke method with complex coefficients was used to solve the stiff systems of the ordinary differential equations. In our case, it is equivalent to the second order approximation method for the extended system.

As an example of the proposed approach, several related mathematical models of the blood coagulation process were considered. Based on the analysis of the numerical calculations results, the conclusion was drawn that it is necessary to include a description of the factor XI positive feedback loop in the model equations system. Estimates of some reaction constants based on the numerical inverse problem solution were given.

Effect of factor V release on platelet activation was considered. The modification of the mathematical model allowed to achieve quantitative correspondence in the dynamics of the thrombin production with experimental data for an artificial system. Based on the sensitivity analysis, the hypothesis tested that there is no influence of the lipid membrane composition (the number of sites for various factors of the clotting system, except for thrombin sites) on the dynamics of the process.

Приведен обзор методов моделирования движения и реологических свойств крови как суспензии взвешенных частиц. Рассмотрены методы граничных интегральных уравнений, решеточных уравнений Больцмана, конечных элементов на подвижных сетках, диссипативной динамики частиц, а также агентные модели. Приведен анализ применения этих методов при расчетах на высокопроизводительных системах различной архитектуры.

Methods for modeling blood flow and its rheological properties are reviewed. Blood is considered as a particle suspencion. The methods are boundary integral equation method (BIEM), lattice Boltzmann (LBM), finite elements on dynamic mesh, dissipative particle dynamics (DPD) and agent based modeling. The analysis of these methods’ applications on high-performance systems with various architectures is presented.