All issues

Радиофармацевтические препараты, меченные радиоизотопами йода, в настоящее время широко применяются в визуализирующих и невизуализирующих методах ядерной медицины. При оценке результатов радионуклидных исследований структурно-функционального состояния органов и тканей существенную роль приобретает параллельное моделирование кинетики радиофармпрепарата в организме. Сложность такого моделирования заключается в двух противоположных аспектах. С одной стороны, в чрезмерном упрощении анатомо-физиологических особенностей организма при разбиении его на компартменты, что может приводить к потере или искажению значимой для клинической диагностики информации, с другой — в излишнем учете всех возможных взаимосвязей функционирования органов и систем, что, наоборот, приведет к появлению избыточного количества абсолютно бесполезных для клинической интерпретации математических данных, либо модель становится вообще неразрешимой. В нашей работе вырабатывается единый подход к построению математических моделей кинетики радиофармпрепаратов с изотопами йода в организме человека при диагностических и терапевтических процедурах ядерной медицины. На основе данного подхода разработаны трех- и четырехкамерные фармакокинетические модели и созданы соответствующие им расчетные программы на языке программирования C⁺⁺ для обработки и оценки результатов радионуклидной диагностики и терапии. Предложены различные способы идентификации модельных параметров на основе количественных данных радионуклидных исследований функционального состояния жизненно важных органов. Приведены и проанализированы результаты фармакокинетического моделирования при радионуклидной диагностике печени, почек и щитовидной железы с помощью йодсодержащих радиофармпрепаратов. С использованием клинико-диагностических данных определены индивидуальные фармакокинетические параметры транспорта разных радиофармпрепаратов в организме (транспортные константы, периоды полувыведения, максимальная активность в органе и время ее достижения). Показано, что фармакокинетические характеристики для каждого пациента являются сугубо индивидуальными и не могут быть описаны усредненными кинетическими параметрами. В рамках трех фармакокинетических моделей получены и проанализированы зависимости «активность – время» для разных органов и тканей, в том числе для тканей, в которых активность радиофармпрепарата невозможно или затруднительно измерить клиническими методами. Также обсуждаются особенности и результаты моделирования и дозиметрического планирования радиойодтерапии щитовидной железы. Показано, что значения поглощенных радиационных доз очень чувствительны к кинетическим параметрам камерной модели — транспортным константам. Поэтому при индивидуальном дозиметрическом планировании радиойодтерапии следует уделять особое внимание получению точных количественных данных ультразвукового исследования и радиометрии щитовидной железы и на их основе идентификации параметров моделирования. Работа основана на принципах и методах фармакокинетики. Для численного решения систем дифференциальных уравнений фармакокинетических моделей мы использовали методы Рунге–Кутты и метод Розенброка. Для нахождения минимума функции нескольких переменных при идентификации параметров моделирования использовался метод Хука–Дживса.

Radiopharmaceuticals with iodine radioisotopes are now widely used in imaging and non-imaging methods of nuclear medicine. When evaluating the results of radionuclide studies of the structural and functional state of organs and tissues, parallel modeling of the kinetics of radiopharmaceuticals in the body plays an important role. The complexity of such modeling lies in two opposite aspects. On the one hand, excessive simplification of the anatomical and physiological characteristics of the organism when splitting it to the compartments that may result in the loss or distortion of important clinical diagnosis information, on the other – excessive, taking into account all possible interdependencies of the functioning of the organs and systems that, on the contrary, will lead to excess amount of absolutely useless for clinical interpretation of the data or the mathematical model becomes even more intractable. Our work develops a unified approach to the construction of mathematical models of the kinetics of radiopharmaceuticals with iodine isotopes in the human body during diagnostic and therapeutic procedures of nuclear medicine. Based on this approach, three- and four-compartment pharmacokinetic models were developed and corresponding calculation programs were created in the C⁺⁺ programming language for processing and evaluating the results of radionuclide diagnostics and therapy. Various methods for identifying model parameters based on quantitative data from radionuclide studies of the functional state of vital organs are proposed. The results of pharmacokinetic modeling for radionuclide diagnostics of the liver, kidney, and thyroid using iodine-containing radiopharmaceuticals are presented and analyzed. Using clinical and diagnostic data, individual pharmacokinetic parameters of transport of different radiopharmaceuticals in the body (transport constants, half-life periods, maximum activity in the organ and the time of its achievement) were determined. It is shown that the pharmacokinetic characteristics for each patient are strictly individual and cannot be described by averaged kinetic parameters. Within the framework of three pharmacokinetic models, “Activity–time” relationships were obtained and analyzed for different organs and tissues, including for tissues in which the activity of a radiopharmaceutical is impossible or difficult to measure by clinical methods. Also discussed are the features and the results of simulation and dosimetric planning of radioiodine therapy of the thyroid gland. It is shown that the values of absorbed radiation doses are very sensitive to the kinetic parameters of the compartment model. Therefore, special attention should be paid to obtaining accurate quantitative data from ultrasound and thyroid radiometry and identifying simulation parameters based on them. The work is based on the principles and methods of pharmacokinetics. For the numerical solution of systems of differential equations of the pharmacokinetic models we used Runge–Kutta methods and Rosenbrock method. The Hooke–Jeeves method was used to find the minimum of a function of several variables when identifying modeling parameters.

Большинство биомеханических задач, представляющих интерес для клиницистов, могут быть решены только с помощью персонализированных математических моделей. Такие модели позволяют формализовать и взаимоувязать ключевые патофизиологические процессы, на основе клинически доступных данных оценить неизмеряемые параметры, важные для диагностики заболеваний, спрогнозировать результат терапевтического или хирургического вмешательства. Использование моделей в клинической практике накладывает дополнительные ограничения: практикующие врачи требуют валидации модели на клинических случаях, быстроту и автоматизированность всей расчетной технологической цепочки от обработки входных данных до получения результата. Ограничения на время расчета, определяемые временем принятия врачебного решения (порядка нескольких минут), приводят к необходимости использования методов редукции, корректно описывающих исследуемые процессы в рамках численных моделей пониженной размерности или в рамках методов машинного обучения.

Персонализация моделей требует пациентоориентированной оценки параметров модели и создания персонализированной геометрии расчетной области и построения расчетной сетки. Параметры модели оцениваются прямыми измерениями, либо методами решения обратных задач, либо методами машинного обучения. Требование персонализации моделей накладывает серьезные ограничения на количество настраиваемых параметров модели, которые могут быть измерены в стандартных клинических условиях. Помимо параметров, модели включают краевые условия, которые также должны учитывать особенности пациента. Методы задания персонализированных краевых условий существенно зависят от решаемой клинической задачи, зоны ее интереса и доступных клинических данных. Построение персонализированной области посредством сегментации медицинских изображений и построение расчетной сетки, как правило, занимают значительную долю времени при разработке персонализированной вычислительной модели, так как часто выполняются в ручном или полуавтоматическом режиме. Разработка автоматизированных методов постановки персонализированных краевых условий и сегментации медицинских изображений с последующим построением расчетной сетки является залогом широкого использования математического моделирования в клинической практике.

Цель настоящей работы — обзор и анализ наших решений по персонализации математических моделей в рамках трех задач клинической кардиологии: виртуальной оценки гемодинамической значимости стенозов коронарных артерий, оценки изменений системного кровотока после гемодинамической коррекции сложных пороков сердца, расчета характеристик коаптации реконструированного аортального клапана.

Most biomechanical tasks of interest to clinicians can be solved only using personalized mathematical models. Such models allow to formalize and relate key pathophysiological processes, basing on clinically available data evaluate non-measurable parameters that are important for the diagnosis of diseases, predict the result of a therapeutic or surgical intervention. The use of models in clinical practice imposes additional restrictions: clinicians require model validation on clinical cases, the speed and automation of the entire calculated technological chain, from processing input data to obtaining a result. Limitations on the simulation time, determined by the time of making a medical decision (of the order of several minutes), imply the use of reduction methods that correctly describe the processes under study within the framework of reduced models or machine learning tools.

Personalization of models requires patient-oriented parameters, personalized geometry of a computational domain and generation of a computational mesh. Model parameters are estimated by direct measurements, or methods of solving inverse problems, or methods of machine learning. The requirement of personalization imposes severe restrictions on the number of fitted parameters that can be measured under standard clinical conditions. In addition to parameters, the model operates with boundary conditions that must take into account the patient’s characteristics. Methods for setting personalized boundary conditions significantly depend on the clinical setting of the problem and clinical data. Building a personalized computational domain through segmentation of medical images and generation of the computational grid, as a rule, takes a lot of time and effort due to manual or semi-automatic operations. Development of automated methods for setting personalized boundary conditions and segmentation of medical images with the subsequent construction of a computational grid is the key to the widespread use of mathematical modeling in clinical practice.

The aim of this work is to review our solutions for personalization of mathematical models within the framework of three tasks of clinical cardiology: virtual assessment of hemodynamic significance of coronary artery stenosis, calculation of global blood flow after hemodynamic correction of complex heart defects, calculating characteristics of coaptation of reconstructed aortic valve.