All issues

В статье предлагается математическая модель терапии глиомы с учетом гематоэнцефалического барьера, радиотерапии и терапии антителами. Проведена оценка параметров по экспериментальным данным, а также оценка влияния значений параметров на эффективность лечения и прогноз болезни. Исследованы возможные варианты последовательного применения радиотерапии и воздействия антител. Комбинированное применение радиотерапии с внутривенным введением $mab$ $Cx43$ приводит к потенцированию терапевтического эффекта при глиоме. Радиотерапия должна предшествовать химиотерапии, поскольку радиовоздействие уменьшает барьерную функцию эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки сосудовмоз га плотно прилегают друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых во беспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный пассивный транспорт.

Математическая модель состоит из непрерывной части и дискретной. Экспериментальные данные объема глиомы показывают следующую интересную динамику: после прекращения радиовоздействия рост опухоли не возобновляется сразу же, а существует некоторый промежуток времени, в течение которого глиома не растет. Клетки глиомы разделены на две группы. Первая группа — живые клетки, делящиеся с максимально возможной скоростью. Вторая группа — клетки, пострадавшие от радиации. В качестве показателя здоровья системы гематоэнцефалического барьера выбрано отношение количества клеток ГЭБ вт екущий момент к количеству клеток всо стоянии покоя, то есть всре днем здоровом состоянии.

Непрерывная часть модели включает в себя описание деления обоих типов клеток глиомы, восстановления клеток ГЭБ, а также динамику лекарственного средства. Уменьшение количества хорошо функционирующих клеток ГЭБ облегчает проникновение лекарственного средства к клеткам мозга, то есть усиливает действие лекарства. При этом скорость деления клеток глиомы не увеличивается, поскольку ограничена не дефицитом питательных веществ, доступных клеткам, а внутренними механизмами клетки. Дискретная часть математической модели включает в себя оператор радиовоздействия, который применяется к показателю ГЭБ и к глиомным клеткам.

В рамках математической модели лечения раковой опухоли (глиомы) решается задача оптимального управления с фазовыми ограничениями. Состояние пациента описывается двумя переменными: объемом опухоли и состоянием ГЭБ. Фазовые ограничения очерчивают некоторую область в пространстве этих показателей, которую мы называем областью выживаемости. Наша задача заключается в поиске таких стратегий лечения, которые минимизируют время лечения, максимизируют время отдыха пациента и при этом позволяют показателям состояния не выходить за разрешенные пределы. Поскольку задача выживаемости состоит в максимизации времени жизни пациента, то ищутся именно такие стратегии лечения, которые возвращают показатели в исходное положение (и мы видим на графиках периодические траектории). Периодические траектории говорят о том, что смертельно опасная болезнь переведена враз ряд хронических.

The paper proposes a mathematical model for the therapy of glioma, taking into account the blood-brain barrier, radiotherapy and antibody therapy. The parameters were estimated from experimental data and the evaluation of the effect of parameter values on the effectiveness of treatment and the prognosis of the disease were obtained. The possible variants of sequential use of radiotherapy and the effect of antibodies have been explored. The combined use of radiotherapy with intravenous administration of $mab$ $Cx43$ leads to a potentiation of the therapeutic effect in glioma.

Radiotherapy must precede chemotherapy, as radio exposure reduces the barrier function of endothelial cells. Endothelial cells of the brain vessels fit tightly to each other. Between their walls are formed so-called tight contacts, whose role in the provision of BBB is that they prevent the penetration into the brain tissue of various undesirable substances from the bloodstream. Dense contacts between endothelial cells block the intercellular passive transport.

The mathematical model consists of a continuous part and a discrete one. Experimental data on the volume of glioma show the following interesting dynamics: after cessation of radio exposure, tumor growth does not resume immediately, but there is some time interval during which glioma does not grow. Glioma cells are divided into two groups. The first group is living cells that divide as fast as possible. The second group is cells affected by radiation. As a measure of the health of the blood-brain barrier system, the ratios of the number of BBB cells at the current moment to the number of cells at rest, that is, on average healthy state, are chosen.

The continuous part of the model includes a description of the division of both types of glioma cells, the recovery of BBB cells, and the dynamics of the drug. Reducing the number of well-functioning BBB cells facilitates the penetration of the drug to brain cells, that is, enhances the action of the drug. At the same time, the rate of division of glioma cells does not increase, since it is limited not by the deficiency of nutrients available to cells, but by the internal mechanisms of the cell. The discrete part of the mathematical model includes the operator of radio interaction, which is applied to the indicator of BBB and to glial cells.

Within the framework of the mathematical model of treatment of a cancer tumor (glioma), the problem of optimal control with phase constraints is solved. The patient’s condition is described by two variables: the volume of the tumor and the condition of the BBB. The phase constraints delineate a certain area in the space of these indicators, which we call the survival area. Our task is to find such treatment strategies that minimize the time of treatment, maximize the patient’s rest time, and at the same time allow state indicators not to exceed the permitted limits. Since the task of survival is to maximize the patient’s lifespan, it is precisely such treatment strategies that return the indicators to their original position (and we see periodic trajectories on the graphs). Periodic trajectories indicate that the deadly disease is translated into a chronic one.

Оптимизация промысла остается важной задачей математической биологии. Концепция максимального равновесного изъятия MSY, популярная в теории оптимальной эксплуатации, предполагает поддержание численности популяции на уровне максимального воспроизводства, что в теории позволяет балансировать между экономической выгодой и сохранением биоресурсов. Однако этот подход имеет ограничения, обусловленные сложной структурой популяций и нелинейностью динамических процессов. Особую проблему представляют эволюционные последствия: селективный промысел изменяет условия отбора, что ведет к трансформации поведенческих характеристик, ухудшению качества потомства и изменению генофонда. Влияние неселективного промысла на генетический состав изучено меньше.

В работе исследуется влияние неселективного промысла с постоянной долей изъятия на эволюцию генетически неоднородной популяции. Предполагается, что генетическое разнообразие контролируется одним локусом с двумя аллелями. При высокой и низкой численности преимущество получают разные генотипы: одни более плодовиты (r-стратегия), другие более устойчивы к ограничению по ресурсам (K-стратегия). Рассматривается классическая эколого-генетическая модель с дискретным временем в предположении, что приспособленность каждого из генотипов линейно зависит от популяционной численности. Включение в модель коэффициента промыслового изъятия позволяет связать задачу оптимизации промысла с задачей прогноза отбора генотипов.

Аналитически показано, что при промысле, обеспечивающем максимальный устойчивый улов (MSY), равновесный генетический состав не меняется, а численность снижается вдвое, при этом тип генетического равновесия может измениться. Это связано с тем, что оптимальная доля изъятия для одного генетического равновесия не является оптимальной для других. В отсутствие промысла доминируют K-стратеги, но изъятие особей может сместить баланс в пользу r-стратегов, чья высокая плодовитость компенсирует потери. Определены критические уровни изъятия, при которых происходит смена доминирующей стратегии.

Результаты объясняют, почему промысловые популяции медленно восстанавливаются после прекращения эксплуатации: промысел закрепляет адаптации, выгодные при изъятии, но снижающие устойчивость в естественных условиях. Например, у песцов в неволе закрепляются высокопродуктивные генотипы, тогда как в природе преобладают особи с меньшей плодовитостью, но большей выживаемостью. Это указывает на необходимость учета генетической динамики при разработке стратегий устойчивого промысла.

The problem of harvest optimization remains a central challenge in mathematical biology. The concept of Maximum Sustainable Yield (MSY), widely used in optimal exploitation theory, proposes maintaining target populations at levels ensuring maximum reproduction, theoretically balancing economic benefits with resource conservation. While MSYbased management promotes population stability and system resilience, it faces significant limitations due to complex intrapopulation structures and nonlinear dynamics in exploited species. Of particular concern are the evolutionary consequences of harvesting, as artificial selection may drive changes divergent from natural selection pressures. Empirical evidence confirms that selective harvesting alters behavioral traits, reduces offspring quality, and modifies population gene pools. In contrast, the genetic impacts of non-selective harvesting remain poorly understood and require further investigation.

This study examines how non-selective harvesting with constant removal rates affects evolution in genetically heterogeneous populations. We model genetic diversity controlled by a single diallelic locus, where different genotypes dominate at high/low densities: r-strategists (high fecundity) versus K-strategists (resource-limited resilience). The classical ecological and genetic model with discrete time is considered. The model assumes that the fitness of each genotype linearly depends on the population size. By including the harvesting withdrawal coefficient, the model allows for linking the problem of optimizing harvest with the that of predicting genotype selection.

Analytical results demonstrate that under MSY harvesting the equilibrium genetic composition remains unchanged while population size halves. The type of genetic equilibrium may shift, as optimal harvest rates differ between equilibria. Natural K-strategist dominance may reverse toward r-strategists, whose high reproduction compensates for harvest losses. Critical harvesting thresholds triggering strategy shifts were identified.

These findings explain why exploited populations show slow recovery after harvesting cessation: exploitation reinforces adaptations beneficial under removal pressure but maladaptive in natural conditions. For instance, captive arctic foxes select for high-productivity genotypes, whereas wild populations favor lower-fecundity/higher-survival phenotypes. This underscores the necessity of incorporating genetic dynamics into sustainable harvesting management strategies, as MSY policies may inadvertently alter evolutionary trajectories through density-dependent selection processes. Recovery periods must account for genetic adaptation timescales in management frameworks.

В работе предложена распределенная математическая модель терапии глиомы, поставлена задача выживаемости, которую можно рассматривать как частный случай задачи оптимального управления. Найдены периодические режимы для соответствующей сосредоточенной задачи, также найдены периодические режимы в распределенной задаче. Предложен алгоритм поиска циклических режимов, приведены примеры результатов моделирования.

This paper is devoted to the analysis of the partial mathematical model describing the process of growth and spread of malignant and normal cells under the influence of chemotherapy. We found the periodic therapy regime, conditions the existence of this regime and suggest the search algorithm of this regime. This paper also includes the examples of simulation and the set of parameter values.