All issues

Тромбоз воротной вены (ТВВ) является значимым осложнением как в претрансплантационном, так и в послеоперационном периоде трансплантации печени. Многофакторная этиология ТВВ, парадоксальное состояние гемостаза при циррозе печени и ограниченная информативность стандартных коагулологических тестов определяют необходимость разработки формализованных моделей для оценки риска тромбообразования.

Цель работы — на основе математической модели системы свертывания крови исследовать влияние гидродинамических условий и уровней факторов коагуляции на возможность формирования тромба в воротной вене.

Воротная вена рассматривается как проточный реактор с быстрым конвективным перемешиванием. Математическая модель основана на детализированной кинетической схеме, включающей уравнения для внешнего пути активации свертывания, петель положительных и отрицательной обратных связей, ингибирования активных факторов. Система обыкновенных дифференциальных уравнений интегрировалась одностадийным методом Розенброка с комплексными коэффициентами.

Показан пороговый характер генерации тромбина в зависимости от скорости кровотока. При превышении критической скорости фаза инициации не переходит в фазу амплификации, что соответствует физиологическим условиям, препятствующим тромбообразованию. Продемонстрировано, что при пониженной концентрации фибриногена (характерной для дисфункции печени) порог скорости, выше которого тромб не формируется, возрастает, что означает повышенную чувствительность системы к стазу. Дефицит протеина C в моделируемых условиях оказывает минимальное влияние на динамику тромбообразования. Результаты моделирования качественно согласуются с клиническими данными по распределению пациентов с ТВВ по уровню фибриногена ($n$ = 932, НИИ им. Склифосовского).

Математическое моделирование позволяет формализовать связь между гемодинамическими и биохимическими факторами риска ТВВ. Пониженный уровень фибриногена идентифицирован как фактор, усиливающий тромботический потенциал при условиях стаза. Полученные результаты открывают перспективы для пациент-ориентированного прогнозирования риска ТВВ у кандидатов на трансплантацию печени.

Portal vein thrombosis (PVT) is a significant complication during both the pre-transplant and postoperative periods of liver transplantation. The multifactorial etiology of PVT, the paradoxical hemostatic state in liver cirrhosis and the limited usefulness of standard coagulation tests highlight the necessity of formalized models to assess thrombosis risk.

Objective: Using a mathematical model of the blood coagulation system, investigate the influence of hemodynamic conditions and coagulation factor levels on the likelihood of thrombus formation in the portal vein.

The portal vein is modelled as a flow-through reactor with rapid convective mixing. The mathematical model is based on Panteleev et al. (2010) detailed kinetic scheme, incorporating equations for the extrinsic pathway of coagulation activation, positive and negative feedback loops, and inhibition of active factors. The resulting system of ordinary differential equations was integrated using a one-stage Rosenbrock method with complex coefficients.

Thrombin generation was shown to exhibit threshold dependence on blood flow velocity. Above a critical velocity, the initiation phase does not transition to the amplification phase. This corresponds to physiological conditions that prevent thrombus formation. We demonstrated that, at reduced fibrinogen concentrations characteristic of hepatic dysfunction, the critical velocity threshold above which thrombus formation is suppressed increases. This indicates the system’s heightened susceptibility to stasis. Protein C deficiency had minimal effect on thrombogenesis dynamics under the modeled conditions. The modeling results qualitatively agree with clinical data on fibrinogen distribution in PVT patients ($n$ = 932, Sklifosovsky Research Institute).

Разработана численная модель распространения возмущений скорости тока крови и давления по кровеносному сосуду с тромбом, расположенным в точке венозной бифуркации, и их влияния на динамику тромба. Модель построена в акустическом (линейном) приближении. Результаты расчетов позволят определить условия возникновения резонансных колебаний тромба, которые могут привести к его отрыву и тромбоэмболии.

In this paper a numerical model for blood flow through a venous bifurcation with an obliterating clot is investigated. We studied propagation of perturbations of blood flow velocity and perturbations of pressure inside the vein. The model is built in acoustic (linear) approximation. Computational results reveal conditions for clot resonance oscillation, which can cause its detachment and thromboembolism.

Рассматривается математическая модель движения жидкости в воротной вене. Фундаментальным обстоятельством, определяющим все многообразие портальных гемодинамических феноменов, является отсутствие клапанного аппарата. Направление потока есть исключительно функция градиента давления, и, следовательно, оно принципиально реверсибельно при изменении граничных условий системы.

Проводились расчеты в области, представляющей фрагмент КТ изображения воротной вены конкретного пациента, не содержащий сосудистых бифуркаций. В качестве граничных условий для потока использована интерполяция данных доплерографии пациентов, опубликованных в печати.

Расчеты проводились с использованием программного комплекса индустриальной гидродинамики FlowVision. Проведено сравнение расчетов при использовании модели идеальной жидкости и модели Куемады вязкопластического течения. Расчеты проводились для разных значений коэффициента сопротивления, соответствующих физиологической норме, и при повышенном значении коэффициента сопротивления.

При нормальном значении коэффициента сопротивления течение в воротной вене характеризуется сильным конвективным перемешиванием.

В результате расчетов получено, что при использовании модели Куемады течение в воротной вене стратифицировано. Характер стратификации зависит от гематокрита. При нормальном значении коэффициента сопротивления при уменьшении скорости формируется пластическое ядро течения. При повышенном значении коэффициента сопротивления при инверсии потока также формируется ядро течения. При инверсии потока пластическое ядро продолжает движение в прямом направлении, в то время как пристеночные слои жидкости начинают двигаться в обратном направлении.

Отмечается, что для получения корректных результатов моделирования необходимы уточнение состава крови воротной вены и, возможно, уточнение реологической модели. Такая информация может быть получена как из сопоставления данных моделирования с клиническими данными, так и путем лабораторного исследования крови воротной вены.

A mathematical model of fluid movement in the portal vein is considered. The fundamental circumstance determining the whole variety of portal hemodynamic phenomena is the absence of a valve apparatus. The flow direction is solely a function of the pressure gradient, and, therefore, it is fundamentally reversible when the boundary conditions of the system change.

Calculations were performed in the area representing a CT image fragment of the portal vein of a particular patient, which does not contain vascular bifurcations. The interpolation of patient Dopplerography data published in the press was used as boundary conditions for the flow. The calculations were carried out using the FlowVision industrial hydrodynamics software package. A comparison of calculations using the ideal fluid model and the Kuemada model of viscoplastic flow is carried out.

Calculations were performed for different values of the resistance coefficient corresponding to the physiological norm and with an increased value of the resistance coefficient.

At a normal value of the resistance coefficient, the flow in the portal vein is characterized by strong convective mixing.

As a result of calculations, it was found that when using the Kuemada model, the flow in the portal vein is stratified. The nature of the stratification depends on the hematocrit. At a normal value of the resistance coefficient, a plastic core of the flow is formed as the velocity decreases. With an increased value of the resistance coefficient during flow inversion, the flow core is also formed. When the flow is inverted, the plastic core continues to move in the forward direction, while the wall layers of the liquid begin to move in the opposite direction.

It is noted that in order to obtain correct modeling results, it is necessary to refine the blood composition of the portal vein and, possibly, refine the rheological model. Such information can be obtained both from comparing simulation data with clinical data, and by laboratory examination of portal vein blood.

Методами математического моделирования изучена гидродинамическая активация тромбоцитов в артериовенозных фистулах, используемых для проведения гемодиализа. Цель работы — найти те конфигурации артериовенозных фистул, риск активации в которых снижен при типичных для фистул скоростей течения. В рамках развитого подхода условием гидродинамической активации считалось превышение кумулятивным напряжением сдвига определенного порога. Величина порога зависела от степени мультимерности макромолекул фактора фон Виллебранда, играющих роль гидродинамических сенсоров у тромбоцитов. В работе было изучено влияние ряда представляющих интерес параметров артериовенозных фистул, таких как величина анастомозного угла, интенсивность кровотока, а также мультимерность макромолекул фактора фон Виллебранда, на активацию тромбоцитов. Построены параметрические диаграммы, позволяющие выделять области параметров, соответствующие наличию или отсутствию гидродинамической активации тромбоцитов. Получены скейлинговые соотношения, характеризующие критические кривые на параметрических диаграммах. Анализ влияния величины анастомозного угла на гидродинамическую активацию тромбоцитов показал, что тупые анастомозные углы должны в меньшей мере приводить к активации, чем острые. Исследование различных типов соединения артерий и вен в артериовенозных фистулах показало, что к числу наиболее безопасных относится конфигурация «конец вены в конец артерии». Для всех исследованных конфигураций артериовенозных фистул критические кривые, разделяющие области на параметрических диаграммах, являются монотонно убывающими функциями от степени мультимерности фактора фон Виллебранда. Выяснилось, что интенсивность кровотока через фистульную вену оказывает существенное влияние на вероятность запуска тромбообразования, в то время как направление течения через дистальную артерию значимо не сказывается на активации тромбоцитов. Полученные результаты позволяют определять конфигурации фистул, наиболее безопасные с точки зрения запуска тромбообразования. Авторы полагают, что результаты работы могут представлять интерес для врачей, выполняющих хирургические операции по созданию артериовенозных фистул для гемодиализа. В заключении обсуждается ряд клинических приложений результатов.

Numerical modeling of shear-induced platelet activation in haemodialysis arteriovenous fistulas was carried out in this work. The goal was to investigate the mechanisms of threshold shear-induced platelet activation in fistulas. For shear-induced platelet activation to take place, shear stress accumulated by platelets along corresponding trajectories in blood flow had to exceed a definite threshold value. The threshold value of cumulative shear stress was supposed to depend on the multimer size of von Willebrand factor macromolecules acting as hydrodynamic sensors for platelets. The effect of arteriovenous fistulas parameters, such as the anastomotic angle, blood flow rate, and the multimer size of von Willebrand factor macromolecules, on platelet activation risk was studied. Parametric diagrams have been constructed that make it possible to distinguish the areas of parameters corresponding to the presence or absence of shear-induced platelet activation. Scaling relations that approximate critical curves on parametric diagrams were obtained. Analysis showed that threshold fistula flow rate is higher for obtuse anastomotic angle than for sharp ones. This means that a fistula with obtuse angle can be used in wider flow rate range without risk of platelet activation. In addition, a study of different anastomosis configurations of arteriovenous fistulas showed that the configuration “end of vein to end of artery” is among the safest. For all the investigated anastomosis configurations, the critical curves on the parametric diagrams were monotonically decreasing functions of von Willebrand factor multimer size. It was shown that fistula flow rate should have a significant impact on the probability of thrombus formation initiation, while the direction of flow through the distal artery did not affect platelet activation. The obtained results allowed to determine the safest fistula configurations with respect to thrombus formation triggering. The authors believe that the results of the work may be of interest to doctors performing surgical operations for creation of arteriovenous fistulas for haemodialysis. In the final section of the work, possible clinical applications of the obtained results by means of mathematical modeling are discussed.

Рассматривается возможность численного 3D-моделирования образования тромбов.

Известные детальные математические модели формирования тромбов включают в себя большое число уравнений. Для совмещения таких подробных математических моделей с гидродинамическими кодами для моделирования роста тромбов в кровотоке необходимы значительные вычислительные ресурсы. Разумной альтернативой представляется использование редуцированных математических моделей. В настоящей работе описаны две математические модели, основанные на редуцированной математической модели производства тромбина.

Первая модель описывает рост тромбоцитарного тромба в крупном сосуде (артерии). Течения в артериях существенно нестационарные, для артерий характерны пульсовые волны. Скорость течения крови в них велика по сравнению с венозным деревом. Редуцированная модель производства тромбина и тромбообразования в артериях относительно проста. Показано, что процессы производства тромбина хорошо описываются приближением нулевого порядка.

Для вен характерны более низкие скорости, меньшие градиенты и, как следствие, меньшие значения напряжений сдвига. Для моделирования производства тромбина в венах необходимо решать более сложную систему уравнений, учитывающую все нелинейные слагаемые в правых частях.

Моделирование проводится в индустриальном программном комплексе (ПК) FlowVision.

Проведенные тестовые расчеты показали адекватность редуцированных моделей производства тромбина и тромбообразования. В частности, расчеты демонстрируют формирование зоны возвратного течения за тромбом. За счет формирования такой зоны происходит медленный рост тромба в направлении вниз по потоку. В наветренной части тромба концентрация активных тромбоцитов мала, соответственно, рост тромба в направлении вверх по потоку незначителен.

При учете изменения течения в процессе сердечного цикла рост тромба происходит гораздо медленнее, чем при задании осредненных (по сердечному циклу) условий. Тромбин и активированные тромбоциты, наработанные во время диастолы, быстро уносятся потоком крови во время систолы. Заметный эффект оказывает учет неньютоновской реологии крови.

The possibility of numerical 3D simulation of thrombi formation is considered.

The developed up to now detailed mathematical models describing formation of thrombi and clots include a great number of equations. Being implemented in a CFD code, the detailed mathematical models require essential computer resources for simulation of the thrombi growth in a blood flow. A reasonable alternative way is using reduced mathematical models. Two models based on the reduced mathematical model for the thrombin generation are described in the given paper.

The first model describes growth of a thrombus in a great vessel (artery). The artery flows are essentially unsteady. They are characterized by pulse waves. The blood velocity here is high compared to that in the vein tree. The reduced model for the thrombin generation and the thrombus growth in an artery is relatively simple. The processes accompanying the thrombin generation in arteries are well described by the zero-order approximation.

A vein flow is characterized lower velocity value, lower gradients, and lower shear stresses. In order to simulate the thrombin generation in veins, a more complex system of equations has to be solved. The model must allow for all the non-linear terms in the right-hand sides of the equations.

The simulation is carried out in the industrial software FlowVision.

The performed numerical investigations have shown the suitability of the reduced models for simulation of thrombin generation and thrombus growth. The calculations demonstrate formation of the recirculation zone behind a thrombus. The concentration of thrombin and the mass fraction of activated platelets are maximum here. Formation of such a zone causes slow growth of the thrombus downstream. At the upwind part of the thrombus, the concentration of activated platelets is low, and the upstream thrombus growth is negligible.

When the blood flow variation during a hart cycle is taken into account, the thrombus growth proceeds substantially slower compared to the results obtained under the assumption of constant (averaged over a hard cycle) conditions. Thrombin and activated platelets produced during diastole are quickly carried away by the blood flow during systole. Account of non-Newtonian rheology of blood noticeably affects the results.