All issues

В данной статье представлены разработка и верификация алгоритма конечных элементов для моделирования нелинейной деформации в позвоночно-двигательном сегменте (ПДС) поясничного отдела позвоночника человека. Исследование мотивировано растущей распространенностью заболеваний опорно-двигательного аппарата и необходимостью улучшения методов прогнозирования поведения сегментов позвоночника при различных условиях нагрузки и патологиях.

Современные подходы к моделированию часто используют упрощенную геометрию и линейные законы деформации (закон Гука) для всех элементов позвоночника, включая межпозвоночный диск. Однако эти модели неадекватно представляют анатомию человека и физические свойства межпозвоночного диска, который состоит из фиброзного кольца и пульпозного ядра, демонстрирующих выраженные нелинейные и вязкоупругие характеристики.

Для решения этих проблем авторы предлагают математическую модель, в которой позвонки рассматриваются как линейно упругие, неоднородные тела, а межпозвоночный диск моделируется в соответствии с теорией нелинейной деформации. Анатомически точная 3D-реконструкция поясничного отдела позвоночника была создана на основе изображений компьютерной томографии (КТ). Для дискретизации использовались объемные тетраэдрические конечные элементы. Поведение межпозвоночного диска описывается с помощью теории изгиба тонких пластин, основанной на предположениях Кирхгофа – Лава.

Ключевой особенностью алгоритма является двухэтапная процедура решения: сначала получается линейно-упругое решение, а затем вычисляются дополнительные узловые силы для элементов диска, что позволяет проводить эффективный нелинейный анализ без модификации матрицы жесткости.

Проверка модели проводилась с использованием двух геометрических представлений поясничного отдела позвоночника: упрощенной версии, включающей параллелепипеды и цилиндры, и персонализированной модели, полученной из КТ изображений конкретного пациента. Результаты численного моделирования показывают, что учет нелинейных свойств межпозвоночного диска существенно изменяет как характер, так и величину деформаций по сравнению с чисто упругими моделями, создавая нелинейные сегменты на кривых «напряжение – деформация». Расхождение между результатами, полученными с помощью предложенного алгоритма, и результатами, полученными с помощью программного обеспечения Comsol, не превышало 10%, что подтверждает достоверность модели. Данный алгоритм демонстрирует перспективность для исследования биомеханики поясничного отдела позвоночника в нормальных условиях, при дегенеративных изменениях и послеоперационном периоде.

This paper presents the development and verification of a finite element algorithm for modeling nonlinear deformation in the functional spinal unit (FSU) of the human lumbar spine. The study is motivated by the increasing prevalence of musculoskeletal disorders and the need for improved predictive methods for spinal motion segment behavior under various loading conditions and pathologies.

Current modeling approaches often employ simplified geometry and linear deformation laws (Hooke’s law) for all spinal elements, including the intervertebral disc. However, these models inadequately represent human anatomy and the physical properties of the intervertebral disc, which comprises the annulus fibrosus and nucleus pulposus exhibiting pronounced nonlinear and viscoelastic characteristics.

To address these limitations, the authors propose a mathematical model wherein vertebrae are treated as linearly elastic, heterogeneous bodies, while the intervertebral disc is modeled according to nonlinear deformation theory. An anatomically accurate 3D reconstruction of the lumbar spine was generated from computed tomography (CT) images. Volumetric tetrahedral finite elements were employed for discretization. The intervertebral disc behavior is described using thin plate bending theory based on Kirchhoff-Love assumptions.

The algorithm’s key feature is a two-step solution procedure: an initial linear elastic solution is obtained, followed by the calculation of additional nodal forces for disc elements, enabling efficient nonlinear analysis without stiffness matrix modification.

Model verification was performed using two geometric representations of the lumbar spine: a simplified version comprising parallelepipeds and cylinders, and a patient-specific realistic model derived from CT data. Numerical simulation results demonstrate that incorporating nonlinear properties of the intervertebral disc substantially alters both deformation patterns and magnitudes compared to purely elastic models, producing nonlinear segments on stress-strain curves. The discrepancy between results obtained with the proposed algorithm and those from Comsol software did not exceed 10%, confirming the model’s validity. This algorithm shows promise for investigating lumbar spine biomechanics under normal conditions, degenerative changes, and post-surgical states.

Несмотря на широкое распространение и применение препаратов химиотерапии рака, остаются невыясненными молекулярные механизмы действия многих из них. Известно, что некоторые из этих препаратов, например таксол, оказывают влияние на динамику сборки микротрубочек и останавливают процесс клеточного деления в профазе-прометафазе. В последнее время появились новые пространственные структуры микротрубочек и отдельных олигомеров тубулина, связанных с различными регуляторными белками и препаратами химиотерапии рака. Однако знание пространственной структуры само по себе не дает информации о механизме действия препаратов.

В работе был применен метод молекулярной динамики для исследования поведения связанных с таксолом олигомеров тубулина и использована разработанная нами ранее методика анализа конформационных изменений протофиламентов тубулина, основанная на вычислении модифицированных углов Эйлера. На новых структурах фрагментов микротрубочек было продемонстрировано, что протофиламенты тубулина изгибаются не в радиальном направлении, как предполагают многие исследователи, а под углом примерно 45^◦ к радиальному направлению. Однако в присутствии таксола направление изгиба смещается ближе к радиальному направлению. Было выявлено отсутствие значимой разницы между средними значениями углов изгиба и скручивания на новых структурах тубулина при связывании с различными естественными регуляторными лигандами, гуанозинтрифосфатом и гуанозиндифосфатом. Было обнаружено, что угол изгиба внутри димера больше, чем угол междимерного изгиба во всех проанализированных траекториях. Это указывает на то, что основная доля энергии деформации запасается внутри димерных субъединиц тубулина, а не на междимерном интерфейсе. Анализ недавно опубликованных структур тубулина указал на то, что присутствие таксола в кармане бета-субъединицы тубулина аллостерически уменьшает жесткость олигомера тубулина на скручивание, что могло бы объяснить основной механизм воздействия таксола на динамику микротрубочек. Действительно, снижение крутильной жесткости дает возможность сохранить латеральные связи между протофиламентами, а значит, должно приводить к стабилизации микротрубочек, что и наблюдается в экспериментах. Результаты работы позволяют пролить свет на феномен динамической нестабильности микротрубочек и приблизиться к пониманию молекулярных механизмов клеточного деления.

Despite the widespread use of cancer chemotherapy drugs, the molecular mechanisms of action of many of them remain unclear. Some of these drugs, such as taxol, are known to affect the dynamics of microtubule assembly and stop the process of cell division in prophase-prometaphase. Recently, new spatial structures of microtubules and individual tubulin oligomers have emerged associated with various regulatory proteins and cancer chemotherapy drugs. However, knowledge of the spatial structure in itself does not provide information about the mechanism of action of drugs.

In this work, we applied the molecular dynamics method to study the behavior of taxol-bound tubulin oligomers and used our previously developed method for analyzing the conformation of tubulin protofilaments, based on the calculation of modified Euler angles. Recent structures of microtubule fragments have demonstrated that tubulin protofilaments bend not in the radial direction, as many researchers assume, but at an angle of approximately 45◦ from the radial direction. However, in the presence of taxol, the bending direction shifts closer to the radial direction. There was no significant difference between the mean bending and torsion angles of the studied tubulin structures when bound to the various natural regulatory ligands, guanosine triphosphate and guanosine diphosphate. The intra-dimer bending angle was found to be greater than the interdimer bending angle in all analyzed trajectories. This indicates that the bulk of the deformation energy is stored within the dimeric tubulin subunits and not between them. Analysis of the structures of the latest generation of tubulins indicated that the presence of taxol in the tubulin beta subunit pocket allosterically reduces the torsional rigidity of the tubulin oligomer, which could explain the underlying mechanism of taxol’s effect on microtubule dynamics. Indeed, a decrease in torsional rigidity makes it possible to maintain lateral connections between protofilaments, and therefore should lead to the stabilization of microtubules, which is what is observed in experiments. The results of the work shed light on the phenomenon of dynamic instability of microtubules and allow to come closer to understanding the molecular mechanisms of cell division.

Сокращением поперечно-полосатых мышц управляют регуляторные белки — тропонин и тропомиозин, ассоциированные с тонкими актиновыми нитями в саркомерах. В зависимости от концентрации Ca²⁺ тонкая нить перестраивается, и тропомиозин смещается по ее поверхности, открывая или закрывая доступ к актину для моторных доменов миозиновых молекул и вызывая сокращение или расслабление соответственно. Известны многочисленные точечные аминокислотные замены в тропомиозине, приводящие к генетическим патологиям — мио- и кардиомиопатиям, что обусловлено изменениями структурных и функциональных свойств тонкой нити. Представлены результаты молекулярно-динамического моделирования фрагмента тонкой нити саркомеров сердечной мышцы, образованной фибриллярным актином и тропомиозином дикого типа или тропомиозином с аминокислотными заменами: двойной стабилизирующей D137L/G126R либо кардиомиопатической S215L. Для расчетов использовали новую модель фрагмента тонкой нити, содержащую 26 мономеров актина и 4 димера тропомиозина, с уточненной структурой области перекрытия соседних молекул тропомиозина в каждом из двух тропомиозиновых тяжей. Результаты моделирования показали, что добавление тропомиозина к нити актина существенно увеличивает ее изгибную жесткость, как было ранее найдено экспериментально. Двойная стабилизирующая замена D137L/G126R приводит к дальнейшему увеличению изгибной жесткости нити, а замена S215L, наоборот, — к ее снижению, что также соответствует экспериментальным данным. В то же время эти замены по-разному влияют на угловую подвижность актиновой спирали и лишь не значительно модулируют угловую подвижность тропомиозиновых тяжей по отношению к спирали актина и населенность в одородных связей между отрицательно заряженными остатками тропомиозина и положительно заряженными остатками актина. Результаты верификации модели показали, что ее качество достаточно для того, чтобы проводить численное исследование влияния одиночных аминокислотных замен на структуру и динамику тонких нитей и изучать эффекты, приводящие к нарушениям регуляции мышечного сокращения. Эта модель может быть использована как полезный инструмент выяснения молекулярных механизмов некоторых известных генетических заболеваний и оценки патогенности недавно обнаруженных генетических вариантов.

Muscle contraction is controlled by Ca2+ ions via regulatory proteins, troponin and tropomyosin, associated with thin actin filaments in sarcomeres. Depending on the Ca2+ concentration, the thin filament rearranges so that tropomyosin moves along its surface, opening or closing access to actin for the motor domains of myosin molecules, and causing contraction or relaxation, respectively. Numerous point amino acid substitutions in tropomyosin are known, leading to genetic pathologies — myo- and cardiomyopathies caused by changes in the structural and functional properties of the thin filament. The results of molecular dynamics modeling of a fragment of a thin filament of cardiac muscle sarcomeres formed by fibrillar actin and wildtype tropomyosin or with amino acid substitutions: the double stabilizing substitution D137L/G126R and the cardiomyopathic substitution S215L are presented. For numerical calculations, we used a new model of a thin filament fragment containing 26 actin monomers and 4 tropomyosin dimers, with a refined structure of the region of overlap of neighboring tropomyosin molecules in each of the two tropomyosin strands. The simulation results showed that tropomyosin significantly increases the bending stiffness of the thin filament, as previously found experimentally. The double stabilizing replacement D137L/G126R leads to a further increase in this rigidity, and the replacement S215L, on the contrary, leads to its decrease, which also corresponds to experimental data. At the same time, these substitutions have different effects on the angular mobility of the actin helix and only slightly modulate the angular mobility of tropomyosin cables relative to the actin helix and the population of hydrogen bonds between negatively charged tropomyosin residues and positively charged actin residues. The results of the verification of the new model demonstrate that its quality is sufficient for the numerical study of the effect of single amino acid substitutions on the structure and dynamics of thin filaments and study the effects leading to dysregulation of muscle contraction. This model can be used as a useful tool for elucidating the molecular mechanisms of some genetic diseases and assessing the pathogenicity of newly discovered genetic variants.