All issues

Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в 2000 году. Он представляет собой замкнутую малоразмерную цепь из трех генов: $lacI$, $\lambda cI$ и $tetR$, которые в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого гена контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. Ранее в работе [Брацун и др., 2018] была предложена математическая модель запаздывающего репрессилятора и изучены ее свойства в рамках детерминистского описания. Предполагается, что запаздывание может быть как естественным, т. е. возникать во время процессов транскрипции/трансляции в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т. е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов генной инженерии. Данная работа посвящена стохастическому описанию динамических процессов в запаздывающем репрессиляторе, которое является важным дополнением детерминистского анализа из-за сильных флуктуаций и небольшого числа молекул, принимающих обычно участие в генной регуляции. Стохастическое исследование было проведено численно с помощью алгоритма Гиллеспи, модифицированного для систем с запаздыванием. Приводятся описание алгоритма, его программная реализация и результаты тестовых расчетов для одногенного авторепрессора с запаздыванием. При исследовании репрессилятора обнаружено, что стохастическое описание в ряде случаев дает новую информацию о поведении системы, которая не сводится к детерминистской динамике даже при усреднении по большому числу реализаций. В подкритической области, где детерминистский анализ предсказывает абсолютную устойчивость системы, было обнаружено возбуждение квазирегулярных колебаний, вызываемых нелинейным взаимодействием шума и запаздывания. Выше порога возникновения неустойчивости обнаружено спонтанное изменение фазы колебаний из-за внезапной временной деградации этих колебаний. Ранее в детерминистском анализе был обнаружен долгоживущий переходный режим, который отвечает движению фазовой траектории по медленному многообразию и отражает процесс длительной синхронизации пульсаций в работе отдельных генов. Показано, что в стохастическом случае переход к кооперативному режиму работы генов репрессилятора происходит в среднем на два порядка быстрее. Построено распределение вероятности соскока фазовой траектории с медленного многообразия и определено наиболее вероятное время такого перехода. Обсуждается влияние внутреннего шума химических реакций на динамические свойства репрессилятора.

The repressilator is the first genetic regulatory network in synthetic biology, which was artificially constructed in 2000. It is a closed network of three genetic elements $lacI$, $\lambda cI$ and $tetR$, which have a natural origin, but are not found in nature in such a combination. The promoter of each of the three genes controls the next cistron via the negative feedback, suppressing the expression of the neighboring gene. In our previous paper [Bratsun et al., 2018], we proposed a mathematical model of a delayed repressillator and studied its properties within the framework of a deterministic description. We assume that delay can be both natural, i.e. arises during the transcription / translation of genes due to the multistage nature of these processes, and artificial, i.e. specially to be introduced into the work of the regulatory network using gene engineering technologies. In this work, we apply the stochastic description of dynamic processes in a delayed repressilator, which is an important addition to deterministic analysis due to the small number of molecules involved in gene regulation. The stochastic study is carried out numerically using the Gillespie algorithm, which is modified for time delay systems. We present the description of the algorithm, its software implementation, and the results of benchmark simulations for a onegene delayed autorepressor. When studying the behavior of a repressilator, we show that a stochastic description in a number of cases gives new information about the behavior of a system, which does not reduce to deterministic dynamics even when averaged over a large number of realizations. We show that in the subcritical range of parameters, where deterministic analysis predicts the absolute stability of the system, quasi-regular oscillations may be excited due to the nonlinear interaction of noise and delay. Earlier, we have discovered within the framework of the deterministic description, that there exists a long-lived transient regime, which is represented in the phase space by a slow manifold. This mode reflects the process of long-term synchronization of protein pulsations in the work of the repressilator genes. In this work, we show that the transition to the cooperative mode of gene operation occurs a two order of magnitude faster, when the effect of the intrinsic noise is taken into account. We have obtained the probability distribution of moment when the phase trajectory leaves the slow manifold and have determined the most probable time for such a transition. The influence of the intrinsic noise of chemical reactions on the dynamic properties of the repressilator is discussed.

Данная работа посвящена исследованию проблемы моделирования и анализа сложных колебательных режимов, как регулярных, так и хаотических, в системах взаимодействующих популяций в присутствии случайных возмущений. В качестве исходной концептуальной детерминированной модели рассматривается вольтерровская система трех дифференциальных уравнений, описывающая динамику популяций жертв двух конкурирующих видов и хищника. Данная модель учитывает следующие ключевые биологические факторы: естественный прирост жертв, их внутривидовую и межвидовую конкуренцию, вымирание хищников в отсутствие жертв, скорость выедания жертв хищником, прирост популяции хищника вследствие выедания жертв, интенсивность внутривидовой конкуренции в популяции хищника. В качестве бифуркационного параметра используется скорость роста второй популяции жертв. На некотором интервале изменения этого параметра система демонстрирует большое разнообразие динамических режимов: равновесных, колебательных и хаотических. Важной особенностью этой модели является мультистабильность. В данной работе мы фокусируемся на изучении параметрической зоны тристабильности, когда в системе сосуществуют устойчивое равновесие и два предельных цикла. Такая биритмичность в присутствии случайных возмущений порождает новые динамические режимы, не имеющие аналогов в детерминированном случае. Целью статьи является детальное изучение стохастических явлений, вызванных случайными флуктуациями скорости роста второй популяции жертв. В качестве математической модели таких флуктуаций мы рассматриваем белый гауссовский шум. Методами прямого численного моделирования решений соответствующей системы стохастических дифференциальных уравнений выявлены и описаны следующие феномены: однонаправленные стохастические переходы с одного цикла на другой; триггерный режим, вызванный переходами между циклами; индуцированный шумом переход с циклов на равновесие, отвечающее вымиранию популяции хищника и второй жертвы. В статье представлены результаты анализа этих явлений с помощью показателей Ляпунова, выявлены параметрические условия переходов от порядка к хаосу и от хаоса к порядку. Для аналитического исследования таких вызванных шумом многоэтапных переходов были применены техника функций стохастической чувствительности и метод доверительных областей. В статье показано, как этот математический аппарат позволяет спрогнозировать интенсивность шума, приводящего к качественным трансформациям режимов стохастической популяционной динамики.

This work is devoted to the study of the problem of modeling and analyzing complex oscillatory modes, both regular and chaotic, in systems of interacting populations in the presence of random perturbations. As an initial conceptual deterministic model, a Volterra system of three differential equations is considered, which describes the dynamics of prey populations of two competing species and a predator. This model takes into account the following key biological factors: the natural increase in prey, their intraspecific and interspecific competition, the extinction of predators in the absence of prey, the rate of predation by predators, the growth of the predator population due to predation, and the intensity of intraspecific competition in the predator population. The growth rate of the second prey population is used as a bifurcation parameter. At a certain interval of variation of this parameter, the system demonstrates a wide variety of dynamic modes: equilibrium, oscillatory, and chaotic. An important feature of this model is multistability. In this paper, we focus on the study of the parametric zone of tristability, when a stable equilibrium and two limit cycles coexist in the system. Such birhythmicity in the presence of random perturbations generates new dynamic modes that have no analogues in the deterministic case. The aim of the paper is a detailed study of stochastic phenomena caused by random fluctuations in the growth rate of the second population of prey. As a mathematical model of such fluctuations, we consider white Gaussian noise. Using methods of direct numerical modeling of solutions of the corresponding system of stochastic differential equations, the following phenomena have been identified and described: unidirectional stochastic transitions from one cycle to another, trigger mode caused by transitions between cycles, noise-induced transitions from cycles to the equilibrium, corresponding to the extinction of the predator and the second prey population. The paper presents the results of the analysis of these phenomena using the Lyapunov exponents, and identifies the parametric conditions for transitions from order to chaos and from chaos to order. For the analytical study of such noise-induced multi-stage transitions, the technique of stochastic sensitivity functions and the method of confidence regions were applied. The paper shows how this mathematical apparatus allows predicting the intensity of noise, leading to qualitative transformations of the modes of stochastic population dynamics.

Данная работа посвящена модификации ранее предлагавшегося автором дискретного варианта модели А. П. Михайлова «власть–общество». Эта модификация учитывает социально-экономическое развитие системы и коррупцию в ней по аналогии с непрерывной моделью «власть–общество–экономика–коррупция», но имеет в своей основе стохастический клеточный автомат, описывающий динамику распределения власти в иерархии. Новая версия модели построена путем введения в пространство состояний клетки ранее предлагавшегося клеточного автомата переменных, соответствующих численности населения, объему экономического производства, объему основных производственных фондов и уровню коррупции. Структура социально-экономических зависимостей в системе заимствована из модели Солоу и непрерывной детерминированной модели «власть–общество–экономика–коррупция», однако особенностью новой модели является ее гибкость, позволяющая рассматривать в ее рамках региональные различия во всех параметрах социально-экономического развития, различные модели производства и динамики народонаселения, а также транспортные связи между регионами. Построена имитационная система, включающая три уровня властной иерархии, пять регионов и 100 муниципалитетов, при помощи которой проведен ряд вычислительных экспериментов. В ходе этого исследования получены результаты, указывающие на изменение характера динамики распределения власти при повышении уровня коррупции. Если в отсутствие коррупции (аналогично предыдущей версии модели) распределение власти в иерархии асимптотически стремится к одному из стационарных состояний, то при наличии высокого уровня коррупции объем власти в системе испытывает нерегулярные колебательные изменения и лишь в дальнейшем также сходится к стационарному состоянию. Данные результаты можно содержательно интерпретировать как снижение стабильности властной иерархии при усилении коррупции.

In this paper we consider a new modification of the discrete version of Mikhailov’s ‘power–society’ model, previously proposed by the author. This modification includes social-economical dynamics and corruption of the system similarly to continuous ‘power–society–economics–corruption’ model but is based on a stochastic cellular automaton describing the dynamics of power distribution in a hierarchy. This new version is founded on previously proposed ‘power–society’ system modeling cellular automaton, its cell state space enriched with variables corresponding to population, economic production, production assets volume and corruption level. The social-economical structure of the model is inherited from Solow and deterministic continuous ‘power–society–economics–corruption’ models. At the same time the new model is flexible, allowing to consider regional differentiation in all social and economical dynamics parameters, to use various production and demography models and to account for goods transit between the regions. A simulation system was built, including three power hierarchy levels, five regions and 100 municipalities. and a number of numerical experiments were carried out. This research yielded results showing specific changes of the dynamics in power distribution in hierarchy when corruption level increases. While corruption is zero (similar to the previous version of the model) the power distribution in hierarchy asymptotically tends to one of stationary states. If the corruption level increases substantially, volume of power in the system is subjected to irregular oscillations, and only much later tends to a stationary value. The meaning of these results can be interpreted as the fact that the stability of power hierarchy decreases when corruption level goes up.

Для интерпретации данных измерений астрофизических прецизионных инструментов нового поколения разработан аппарат численно-аналитического моделирования характеристик распространения электромагнитных волн в хаотической космической плазме с учетом эффектов гравитации. Задача распространения волн в искривленном (римановом) пространстве решена в евклидовом пространстве путем введения эффективного показателя преломления вакуума, выраженного через потенциал тяготения. Задавая различные модели плотности распределения массы астрофизических объектов и решая уравнение Пуассона, можно рассчитать гравитационный потенциал и вычислить эффективный показатель преломления вакуума. В предположении аддитивности вкладов различных объектов в общее гравитационное поле предложена приближенная модель эффективного показателя преломления. Считая пространственные масштабы показателя преломления много больше длины волны, расчет характеристик электромагнитных волн в поле тяготения астрофизических объектов проводится в приближении геометрической оптики. В основу численно-аналитического аппарата моделирования траекторных характеристик волн положены лучевые дифференциальные уравнения в форме Эйлера. Хаотические неоднородности космической плазмы заданы моделью пространственной корреляционной функции показателя преломления. Расчеты рефракционного рассеяния волн выполнены в приближении метода возмущений. Получены интегральные выражения для статистических моментов боковых отклонений лучей в картинной плоскости наблюдателя. С помощью аналитических преобразований интегралы для моментов сведены к системе обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка для совместного численного расчета средних и среднеквадратичных отклонений лучей. Приведены результаты численно-аналитического моделирования траекторной картины распространения электромагнитных волн в межзвездной среде с учетом воздействий полей тяготения космических объектов и рефракционного рассеяния волн на неоднородностях показателя преломления окружающей плазмы. На основе результатов моделирования сделана количественная оценка условий стохастического замывания эффектов гравитационного линзирования электромагнитных волн в различных частотных диапазонах. Показано, что рабочие частоты метрового диапазона длин волн представляют собой условную низкочастотную границу для наблюдений эффекта гравитационного линзирования в стохастической космической плазме. Предложенный аппарат численно-аналитического моделирования можно использовать для анализа структуры электромагнитного излучения квазаров, прошедшего группу галактик.

Instrument of numerical-analytical modeling of characteristics of propagation of electromagnetic waves in chaotic space plasma with taking into account effects of gravitation is developed for interpretation of data of measurements of astrophysical precision instruments of new education. The task of propagation of waves in curved (Riemann’s) space is solved in Euclid’s space by introducing of the effective index of refraction of vacuum. The gravitational potential can be calculated for various model of distribution of mass of astrophysical objects and at solution of Poisson’s equation. As a result the effective index of refraction of vacuum can be evaluated. Approximate model of the effective index of refraction is suggested with condition that various objects additively contribute in total gravitational field. Calculation of the characteristics of electromagnetic waves in the gravitational field of astrophysical objects is performed by the approximation of geometrical optics with condition that spatial scales of index of refraction a lot more wavelength. Light differential equations in Euler’s form are formed the basis of numerical-analytical instrument of modeling of trajectory characteristic of waves. Chaotic inhomogeneities of space plasma are introduced by model of spatial correlation function of index of refraction. Calculations of refraction scattering of waves are performed by the approximation of geometrical optics. Integral equations for statistic moments of lateral deviations of beams in picture plane of observer are obtained. Integrals for moments are reduced to system of ordinary differential equations the firsts order with using analytical transformations for cooperative numerical calculation of arrange and meansquare deviations of light. Results of numerical-analytical modeling of trajectory picture of propagation of electromagnetic waves in interstellar space with taking into account impact of gravitational fields of space objects and refractive scattering of waves on inhomogeneities of index of refraction of surrounding plasma are shown. Based on the results of modeling quantitative estimation of conditions of stochastic blurring of the effect of gravitational lensing of electromagnetic waves at various frequency ranges is performed. It’s shown that operating frequencies of meter range of wavelengths represent conditional low-frequency limit for observational of the effect of gravitational lensing in stochastic space plasma. The offered instrument of numerical-analytical modeling can be used for analyze of structure of electromagnetic radiation of quasar propagating through group of galactic.

В работе теоретически и экспериментально рассматривается задача об автоматическом поддержании механического равновесия неоднородно нагретой жидкости в термосифоне с помощью подсистемы, которая подавляет конвекцию посредством малых изменений ориентации системы в пространстве. Обнаружено, что чрезмерное усиление обратной связи возбуждает в системе колебания, причина которых кроется в запаздывании работы контроллера. При наличии шума колебания возникают даже тогда, когда детерминистское описание предсказывает стационарное поведение. Получено хорошее согласие между экспериментом и теорией.

The problem of active control of the mechanical equilibrium of an inhomogeneously heated fluid in a thermosyphon is studied theoretically and experimentally. The control is performed by using a feedback subsystem which inhibits convection by changing the orientation of thermosyphon in space. It is shown that excess feedback leads to the excitation of oscillations which are related to a delay in the controller work. In the presense of noise, the oscillations arise even when deterministic description predicts stationary behaviour. The experimental data and theory are in good agreement.

Предложена имитационная модель коррупционного поведения в иерархических системах, учитывающая индивидуальные стратегии отдельных элементов и позволяющая описывать коллективное поведение достаточно больших групп. Были рассмотрены зависимости различных характеристик системы, таких как уровень коррумпированности и доля коррупционеров в иерархии, от управляющих параметров. Численный анализ позволил исследовать эффективность различных антикоррупционных стратегий.

Simulation model of corruption in hierarchical systems which takes into account individual strategies of elements and collective behavior of large groups is proposed. Evolution of various characteristics like level of corruption or ratio of corrupted elements and their dependence on external parameters are discussed. The effectiveness of various anticorruptional strategies is examined by means of numeric analysis.

В работе исследуется стохастическая динамика двумерной модели Хиндмарш–Розе в параметрической зоне сосуществования устойчивых равновесий и предельных циклов. Изучается явление индуцированных шумом переходов между аттракторами. Под воздействием случайных возмущений равновесные и периодические режимы объединяются в пачечные: система демонстрирует чередование малых колебаний около равновесия с осцилляциями больших амплитуд. Проводится анализ этого эффекта с помощью техники функций стохастической чувствительности и предлагается метод оценки критических значений интенсивности шума.

We study the stochastic dynamics of the two-dimensional Hindmarsh–Rose model in the parametrical zone of coexisting stable equilibria and limit cycles. The phenomenon of noise-induced transitions between the attractors is investigated. Under the random disturbances, equilibrium and periodic regimes combine in bursting regime: the system demonstrates an alternation of small fluctuations near the equilibrium with high amplitude oscillations. This effect is analysed using the stochastic sensitivity function technique and a method of estimation of critical values for noise intensity is proposed.

В работе рассматривается модель «хищник – жертва» с учетом конкуренции жертв, хищников за отличные от жертвы ресурсы и их взаимодействия, описываемого трофической функцией Холлинга второго типа. Проводится анализ аттракторов модели в зависимости от коэффициента конкуренции хищников. В детерминированном случае данная модель демонстрирует сложное поведение, связанное с локальными (Андронова–Хопфа и седлоузловая) и глобальной (рождение цикла из петли сепаратрисы) бифуркациями. Важной особенностью этой модели является исчезновение устойчивого цикла вследствие седлоузловой бифуркации. В силу наличия внутривидовой конкуренции в обеих популяциях возникают параметрические зоны моно- и бистабильности. В зоне параметров бистабильности система имеет сосуществующие аттракторы: два равновесия или цикл и равновесие. Проводится исследование геометрического расположения аттракторов и сепаратрис, разделяющих их бассейны притяжения. Понимание взаимного расположения аттракторов и сепаратрис, в совокупности с чувствительностью аттракторов к случайным воздействиям, является важной составляющей в изучении стохастических явлений. В рассматриваемой модели сочетание нелинейности и случайных возмущений приводит к появлению новых феноменов, не имеющих аналогов в детерминированном случае, таких как индуцированные шумом переходы через сепаратрису, стохастическая возбудимость и генерация осцилляций смешанных мод. Для параметрического исследования этих феноменов используются аппарат функции стохастической чувствительности и метод доверительных областей, эффективность которых проверялась на широком круге моделей нелинейной динамики. В зонах бистабильности проводится исследование деформации равновесного или осцилляционного режимов под действием шума. Геометрическим критерием возникновения такого рода качественных изменений служит пересечение доверительных областей с сепаратрисой детерминированной модели. В зоне моностабильности изучаются феномены резкого изменения численности и вымирания одной или обеих популяций при малых изменениях внешних условий. С помощью аппарата доверительных областей решается задача оценки близости стохастической популяции к опасным границам, при достижении которых сосуществование популяций разрушается и наблюдается их вымирание.

We consider “predator – prey” model taking into account the competition of prey, predator for different from the prey resources, and their interaction described by the second type Holling trophic function. An analysis of the attractors is carried out depending on the coefficient of competition of predators. In the deterministic case, this model demonstrates the complex behavior associated with the local (Andronov –Hopf and saddlenode) and global (birth of a cycle from a separatrix loop) bifurcations. An important feature of this model is the disappearance of a stable cycle due to a saddle-node bifurcation. As a result of the presence of competition in both populations, parametric zones of mono- and bistability are observed. In parametric zones of bistability the system has either coexisting two equilibria or a cycle and equilibrium. Here, we investigate the geometrical arrangement of attractors and separatrices, which is the boundary of basins of attraction. Such a study is an important component in understanding of stochastic phenomena. In this model, the combination of the nonlinearity and random perturbations leads to the appearance of new phenomena with no analogues in the deterministic case, such as noise-induced transitions through the separatrix, stochastic excitability, and generation of mixed-mode oscillations. For the parametric study of these phenomena, we use the stochastic sensitivity function technique and the confidence domain method. In the bistability zones, we study the deformations of the equilibrium or oscillation regimes under stochastic perturbation. The geometric criterion for the occurrence of such qualitative changes is the intersection of confidence domains and the separatrix of the deterministic model. In the zone of monostability, we evolve the phenomena of explosive change in the size of population as well as extinction of one or both populations with minor changes in external conditions. With the help of the confidence domains method, we solve the problem of estimating the proximity of a stochastic population to dangerous boundaries, upon reaching which the coexistence of populations is destroyed and their extinction is observed.

В работе выделяется три характерных масштаба описания биосистемы: микроскопический (размер гена), мезоскопический (размер клетки) и макроскопический (размер организма). Для каждого случая обсуждается подход к моделированию циркадианных ритмов на примере предложенной ранее модели с запаздыванием. На уровне гена использовалось стохастическое описание. Показана устойчивость механизма ритмов по отношению к флуктуациям. На мезоскопическом уровне предложено детерминистское описание в рамках пространственно-распределенной модели. Обнаружен эффект групповой синхронизации колебаний в клетках. Макроскопические эффекты исследованы в рамках дискретной модели, описывающей коллективное поведение большого числа клеток. Обсуждается вопрос о сшивании результатов, полученных на разных уровнях описания. Проводится сравнение с экспериментальными данными.

In the paper three characteristic scales of a biological system are proposed: microscopic (gene's size), mesoscopic (cell’s size) and macroscopic level (organism’s size). For each case the approach to modeling of circadian rhythms is discussed on the base of a time-delay model. At gene’s scale the stochastic description has been used. The robustness of rhythms mechanism to the fluctuations has been demonstrated. At the mesoscopic scale we propose the deterministic description within the spatially extended model. It was found the effect of collective synchronization of rhythms in cells. Macroscopic effects have been studied within the discrete model describing the collective behaviour of large amount of cells. The problem of cross-linking of results obtained at different scales is discussed. The comparison with experimental data is given.

Предлагается модель коллективного поведения толпы, покидающей замкнутое помещение. Модель основывается на методах молекулярной динамики, учитывающей действие как физических, так и социально-психологических сил. Впервые предлагается алгоритм расчета для сложно разветвленных помещений. Для этого у каждого индивида формируется план выхода из помещения, который стохастически трансформируется в процессе эволюции. Алгоритм включает в себя предварительное разбиение пространства на комнаты, выход из которых индивиды выбирают в соответствии со своим распределением вероятности. Модель калибруется с помощью данных, появившихся в результате пожара в ночном клубе «Хромая лошадь» (Пермь, 2009 г.) Алгоритм оформлен как Java-программа конечного пользователя. Предполагается, что программа может помочь тестировать здания на предмет их безопасности для людей.

The collective behavior of crowd leaving a room is modeled. The model is based on molecular dynamics approach with a mixture of socio-psychological and physical forces. The new algorithm for complicatedly branched space is proposed. It suggests that each individual develops its own plan of escape, which is stochastically transformed during the evolution. The algorithm includes also the separation of original space into rooms with possible exits selected by individuals according to their probability distribution. The model is calibrated on the base of empirical data provided by fire case in the nightclub “Lame Horse” (Perm, 2009). The algorithm is realized as an end-user Java software. It is assumed that this tool could help to test the buildings for their safety for humans.